Doctorat en biologie cellulaire

La modification post-traductionnelle par l’ubiquitine correspond à l’addition covalente de cette petite protéine sur des résidus lysines de protéines cibles. Au-delà de son rôle bien connu dans la dégradation des protéines, l’ubiquitylation régule la localisation subcellulaire, les interactions protéine-protéine et de nombreuses fonctions cellulaires essentielles. La dérégulation de ce système est associée à plusieurs pathologies, incluant le cancer et les maladies neurodégénératives. Chez les mammifères, l’ubiquitine est classiquement produite à partir de quatre gènes (UBA52, RPS27A, UBB et UBC), générant une protéine de séquence identique. Toutefois, des analyses récentes combinant protéomique à grande échelle et séquençage d’ARN ont révélé l’expression d’UBBP4, un pseudogène d’UBB, produisant une variante fonctionnelle de l’ubiquitine présentant de légères différences de séquence. Nos résultats démontrent que cette ubiquitine variante modifie des substrats protéiques distincts, notamment des protéines impliquées dans la réplication de l’ADN et le cycle cellulaire, et n’est pas associée aux voies protéasomales classiques, suggérant une fonction spécialisée. La spécificité des substrats modifiés par l’ubiquitine repose en grande partie sur l’activité des enzymes E3 ligases, qui assurent la reconnaissance des protéines cibles et le transfert de l’ubiquitine. Cependant, les E3 ligases responsables de la conjugaison d’UBBP4 demeurent entièrement inconnues. Notre hypothèse est que la modification par UBBP4 est médiée par un sous-ensemble spécifique d’E3 ligases distinctes — ou présentant une affinité préférentielle — par rapport à celles impliquées dans l’ubiquitylation canonique, définissant ainsi une nouvelle branche fonctionnelle du système ubiquitine.